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Número 312
3 de noviembre de 2015
PRODUCEN INVESTIGADORES DE LA UAM MOLÉCULA ÚTIL PARA PREVENIR INFARTOS Y EMBOLIAS

*La actividad de la lovastatina consiste en bajar el colesterol en sangre, lo que deriva en la prevención de padecimientos que se encuentran entre las principales causas de muerte en el país

 

*El grupo de investigación se ha dedicado a la producción de metabolitos secundarios microbianos, gracias a los cuales se han obtenido moléculas para producir antibióticos

 

Investigadores de la Unidad Iztapalapa de la Universidad Autónoma Metropolitana (UAM) trabajan en la producción de lovastatina, molécula obtenida de un hongo Aspergillus terreus, en la que se ha encontrado actividad para bajar los niveles de colesterol en sangre y por consiguiente para prevenir la ocurrencia de infartos y embolias. Además, la lovastatina es el precursor de otra molécula: simvastatina con propiedades similares.

 

El doctor Javier Barrios González, investigador del Departamento de Biotecnología de esta casa de estudios, explicó en entrevista que su grupo de investigación se ha dedicado a la producción de metabolitos secundarios microbianos, moléculas producidas por microbios a los que se les ha encontrado “una impresionante” variedad de actividades farmacológica, y gracias a los cuales se han obtenido fármacos como antibióticos, por ejemplo la penicilina y estreptomicina, entre otros.

 

La investigación en este campo se propuso desde un principio para la obtención de antibióticos; sin embargo, se ha observado que estos metabolitos pueden desempeñar otras actividades; por ejemplo, como plaguicidas en la agricultura; pero también hay otros a los que se les ha encontrado actividad para regular las contracciones del útero o las pulsaciones del corazón. Como investigadores nos preguntamos entonces ¿qué hace un microbio produciendo este tipo de actividades?”.

 

En la UAM estudiamos un metabolito secundario llamado lovastatina, cuya actividad consiste en bajar el colesterol en sangre, lo que deriva en la prevención de padecimientos que se encuentran entre las principales causas de muerte en el país, como son embolias e infartos.

 

“Utilizamos la lovastatina como modelo de metabolito secundario de hongo, y una de las cuestiones que estudiamos, en nuestro laboratorio, es el desarrollo de sistemas de cultivo novedosos en los que el hongo, Aspergillus terreus produzca más lovastatina”, explicó.

 

Luego de indicar que en la Unidad Iztapalapa “tenemos fama a nivel mundial en hacer fermentación en estado sólido”, y recientemente patentadmos un sistema en poliuretano para producir metabolitos secundarios (aunque pueden producirse también proteínas o enzimas). Apuntó que en este sistema se produce 30 veces más lovastatina que por los métodos convencionales con base en cultivos en medio líquido utilizados en la industria.

 

En ese sentido nuestra investigación busca establecer por qué se producen más metabolitos secundarios microbianos en un medio sólido que en un medio líquido, apuntó el doctor Barrios González.

 

Los ingenieros están interesados en cómo llevar la producción a escalas mayores, y eso también nos interesa a nosotros, pero además queremos saber por qué se comporta diferente en distintos medios.

 

“Es lógico que, por ejemplo, los hongos y actinomicetos que son productores de metabolitos secundarios evolucionaron para vivir ‘afuera’; es decir, en una cáscara de melón, en una hoja podrida, en un tronco, no en un medio líquido”.

Para producir lovastatina generalmente los meten a un medio líquido agitado donde crecen y se reproducen, “pero se comportan diferente en un medio sólido, y lo que yo planteo es que evolucionaron para el medio sólido y por eso se producen más”.

 

El propósito es estudiar en ese nivel más pequeño” para saber qué es lo que hace la diferencia, “porque redunda en algo tecnológicamente muy importante, que es una mayor producción” de estos metabolitos.

 

En el artículo propuesto para el Premio de la Investigación de la UAM, el académico señala que si el hongo está en un medio sólido, tiene que adaptarse y en ese proceso “enciende unos genes y apaga otros” y eso da un funcionamiento diferente, pero además ¿cuáles son las señales del medio ambiente que el microorganismo capta y causan el cambio en expresión genética y fisiología?” Después de estudiar este factor vimos que “el contacto directo con el aire era un estímulo ambiental importantísimo para desatar la fisiología (del organismo) en el medio sólido.

 

Otro factor importante fue el denominado “estímulo del soporte”: cuando el hongo encuentra un soporte “se agarra, explora a su alrededor y empieza a ver qué hay para comer; en cambio en un reactor normal de medio líquido, está dando vueltas y el hongo no tiene necesidad de explorar ni de adherirse; entonces vimos que esto lo tenía en el medio sólido y lo hacía producir más, aunque su efecto no es tan grande como el del contacto con el aire”.

 

Una vez establecido el efecto del contacto con el aire, se pensó que dicho efecto (incrementa la producción de lovastatina entre otras cosas) puede estar mediado por especies reactivas de oxígeno, llamadas también radicales libres. Se sabe que si la concentración de estos radicales es alta, estas moléculas oxidantes pueden dañar las células, pero si son bajas, pueden servir como señales” metabólicas.

 

“Logramos medir las especies reactivas de oxígeno dentro del hongo y creímos que iba a haber una explosión de especies reactivas de oxígeno que encendiera los genes y luego disminuirían rápidamente. Pero no, lo que sucedió y que está publicado en el artículo, “es que hubo una gran acumulación de estas especies reactivas de oxígeno (EROs) durante toda la etapa de producción”.

 

El incremento de especies reactivas de oxígeno coincide con la mayor producción y con el encendido del gen “maestro” de los genes de biosíntesis de lovastatina, agrupados en el genoma del hongo. Los niveles de EROs no son tan altos como para matar al hongo “más bien envían señales a los genes de que: “enciendan que ya es hora de producir”, dijo el investigador.

 

Así, “demostramos que los genes de biosíntesis de lovastatina son regulados por las EROs a nivel transcripcional, es decir que mandan la señal para encender los genes y aparentemente es necesaria (el alto nivel de EROs) para mantenerlos encendidos durante toda la fase de producción. Esto es muy importante porque se trata de un mecanismo que regula el metabolismo secundario”.

 

El conocimiento de estos mecanismos tiene importancia en ciencia básica, pero además puede ser la base para diseñar y desarrollar sistemas novedosos de producción (cultivo), en este caso de lovastatina, pero probablemente se puede aplicar a otros metabolitos secundarios. Además, este conocimiento puede aplicarse al mejoramiento genético “para construir cepas que sean superproductoras de lovastatina u otro metabolito”, señaló el doctor Barrios González.